纳米递药系统作为癌症化疗的一种重要方式得到研究者的广泛关注。然而一些纳米递药系统的载药量较低，需要提高载体的浓度达到给药水平但却给机体带来额外的毒性。同时一些药物的非特异性释放也会给正常组织带来毒性。刺激响应性释药是纳米递药系统常用的一种递药策略，它能确保纳米递药系统在特定的位置释放药物，从而提高疗效、减少毒副作用。但该策略仍然难以避免一些未被有效包封的药物在血液中的释放。如何有效的提高纳米药物的载药量同时提高释药的特异性仍是一个挑战。
基于此，高会乐教授课题组设计了一种基于胆红素的肿瘤微环境活性氧簇（ROS）响应的纳米递药系统。胆红素-PEG载体材料能响应肿瘤微环境的ROS发生亲疏水性的变化而释放药物，可以减少过早的药物渗漏，提高治疗效果。同时为了提高载药能力，进一步降低不良反应，本研究把具有协同抗肿瘤作用的两种化疗药（SN38和氯尼达明）通过二硫键连接制备成二聚体（d-SN38和d-LND）。二聚体的应用极大地提高了纳米粒的载药量，同时二硫键的引入使得二聚体具备GSH响应的能力，其药物活性仅在富含GSH的环境被激活，可以减少药物非特异性释放的细胞毒性。此外，为了进一步提高该纳米递药系统的治疗效果，该体系联合使用了主动靶向肽iRGD和免疫检查点抑制剂PD-L1抗体。iRGD的应用赋予纳米粒主动靶向的效果，提高纳米粒在肿瘤部位的蓄积；而PD-L1抗体的应用则阻断了体内的抗肿瘤免疫抑制微环境，提高杀伤原位肿瘤细胞的能力并产生长效的抗肿瘤转移的效果。该递药系统可以有效提高纳米系统的载药量并降低药源性毒性，同时联合免疫进一步提高化疗产生抗肿瘤效果，对肿瘤治疗具有重要意义。
相关研究成果近期发表在Advanced Functional Materials（IF13.325）上（Adv. Funct. Mater. DOI: 10.1002/adfm.201901896）。该工作得到了国家自然科学基金(81872806，31571016)和中国科协青年人才托举工程（2017QNR001）的资助。文章的第一作者是华西药学院2017级硕士研究生杨小童同学，通讯作者是高会乐教授。
编辑：四川大学华西药学院
