黄园教授团队在线粒体靶向抗肿瘤转移纳米递药系统研究取得重要进展

近日，我院黄园教授课题组构建了一种靶向肿瘤细胞线粒体通透性孔(MPTP)的自组装纳米递药体系。首次尝试通过打开MPTP以增强线粒体对抗癌药物的摄取，对肿瘤转移具有较好的治疗效果。该成果发表在国际权威期刊Advanced Science (https://doi.org/10.1002/advs.202002834)。

肿瘤转移是癌症高致死率的主要原因，转移性的肿瘤细胞不断的从原发肿瘤部位脱落、迁移并在远处的器官中形成转移病灶。因此，同时摧毁原发肿瘤和根除继发部位的转移性肿瘤是一种有效的癌症治疗手段。线粒体高度参与癌细胞的转移，被认为是极具潜力的抑制肿瘤转移的靶点之一。特异性线粒体损伤可直接破坏生物合成，使原发性肿瘤细胞凋亡，抑制相关信号传导并切断支持转移性癌细胞迁移和侵袭的能量供应。一些靶向线粒体的方法已有报道，其中，利用线粒体内膜呈高负电性的原理，以亲脂性阳离子三苯基膦（TPP）介导的线粒体靶向策略得到了广泛应用。然而，由于线粒体的低渗透性，TPP往往仅能将药物带到线粒体膜表面，并不能很好的被线粒体摄取。线粒体通透性孔（MPTP）可调控线粒体膜的分子转运，MPTP的开放可增加线粒体膜对外来物质的透过性。靶向并打开MPTP可能是增强药物被线粒体摄取的新方法。甘草的提取物甘草次酸（GA）是一种电荷近中性的线粒体靶向配体，GA能够与线粒体呼吸链复合物发生相互作用，产生大量过氧化氢与氧化内源性吡啶核苷酸，触发MPTP的开放。

基于此，黄园教授课题组成功构建了一种以多面体笼型倍半硅氧烷（POSS）为核，N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物为壳的两亲性自组装杂化聚合物纳米粒。TPP修饰的阿霉素（TPP-Dox）通过物理包裹载入POSS内核以屏蔽其正电荷。亲水性HPMA聚合物外壳可以确保纳米粒在血液中的长循环和肿瘤部位的蓄积，并载带GA修饰的阿霉素（GA-Dox）靶向MPTP。研究结果显示，该递药系统确能将药物递送至线粒体，并打开MPTP增强线粒体通透性，进而提高对药物的摄取，破坏肿瘤细胞线粒体功能，导致凋亡信号的放大、能量供应耗竭以及多种转移相关蛋白的抑制。该策略在小鼠乳腺癌模型中展现出良好的原位肿瘤生长抑制以及转移抑制效果。