在化药诱导肿瘤免疫原性死亡时，肿瘤引流淋巴结(Tumor-draining lymph node，TDLN)是肿瘤碎片和肿瘤抗原沿淋巴管首先到达的淋巴结，也是树突状细胞，CD4+ T细胞和CD8+ T细胞等免疫细胞发挥抗肿瘤作用的前沿阵地。因此，若构建适当的药物递送系统，将自噬激活剂选择性递送至TDLN，增强免疫细胞对肿瘤抗原的摄取、处理和提呈，有望使化疗药物的免疫刺激作用得到更加充分的发挥。但是，由于TDLN和普通淋巴结生理环境相似，现有递送策略难以区分肿瘤引流淋巴结与普通淋巴结。
何勤教授和张志荣教授课题组从肿瘤细胞和免疫细胞两个维度着手，构建了一种既可以将化药递送至肿瘤部位诱导肿瘤免疫原性死亡，又可以将自噬激活剂递送至TDLN以激活免疫的逐级靶向双前药杂合胶束（命名POR/DT）。该胶束系统由连接了奥沙利铂的聚β-氨基酯-肿瘤靶向肽（命名为PBAE-OXA-R8dGR或POR）和DSPE-PEG-Trehalose（命名为DSPE-PEG-TRE或DT）两种嵌段共聚物组成。POR/DT胶束通过静脉注射到达肿瘤微环境后，其PBAE质子化，胶束在肿瘤微环境迅速解体，释放的 POR前药进入肿瘤细胞内，诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，释放肿瘤抗原；DT前药则吸附于肿瘤微环境的内源性白蛋白的疏水力结合区，搭乘白蛋白回流并富集于TDLN，实现自噬激活剂的TDLN靶向递送。释放出的海藻糖在TDLN可以温和地激活树突状细胞的自噬，进一步促进免疫细胞对肿瘤进行抗原提呈和杀伤。
该研究提出了分别诱导肿瘤免疫原性死亡和免疫细胞自噬的思路。为提升化药的免疫刺激能力提供了新的策略和递药方式，具有重要的研究价值和潜在的临床意义。
相关研究成果近期发表在国际权威期刊Advanced Materials（IF=32.086）上。该论文的第一作者为四川大学华西药学院2019级博士研究生王旭辉，通讯作者为四川大学华西药学院何勤教授和张志荣教授。该工作得到了国家自然科学基金（82173761），四川大学“医学+材料”中心医工融合创新项目（MCM202103），以及四川省科技项目（2022NSFSC0045）的支持。
原文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202211055
