近日，我院药物化学系李国菠教授团队在Nature Computational Science期刊上在线发表了题为“Pharmacophore-oriented 3D molecular generation toward efficient feature-customized drug discovery”的研究成果，该研究提出了一种药效团导向3D分子生成模型，简称PhoreGen，为特征定制的药物设计提供了关键的技术支持。
药效团作为分子间关键作用模式的抽象表示，能够有效地体现配体与靶点的3D空间特征，并包含蛋白–配体相互作用关键特征。鉴于此，该团队提出了一种基于扩散模型的药效团导向3D分子生成PhoreGen方法。该方法通过原子与化学键的异步扰乱机制，并在消息传递网络中融入配体–药效团匹配的先验知识，从而确保生成的分子能够满足目标药效团的约束要求。经过大规模药效团–3D配体对数据的分层训练，PhoreGen模型能够生成在结构合理性、类药性、多样性和靶标结合亲和力等方面均表现优异的新分子。他们利用PhoreGen模型，针对临床相关的金属-β-内酰胺酶和丝氨酸-β-内酰胺酶，成功发现了纳摩尔级的新型抑制剂。同时，还针对金属烟酰胺酶，发现了新的共价抑制剂。通过X射线晶体衍射技术揭示了这些抑制剂与酶的结合模式，结果与分子生成的结合模式高度一致，进一步验证了PhoreGen模型在实际药物发现中的应用潜力。
上述研究由我院2023级硕士生彭建、2023级博士生余俊霖、2022级博士生杨增豹、2022级硕士生陈怡廷等共同完成。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s43588-025-00850-5。
