近日，我院药物化学系李国菠教授课题组与合作者，发展了专业知识引导扩散模型框架实现动态3D配体-药效团匹配，并针对金属酶靶标sQC/gQC发现了新小分子抑制剂，相关成果发表于Nat Commun（doi.org/10.1038/s41467-025-57485-3）。
药效团通常指分子间的关键相互作用，在药物发现中具有不可替代的作用。尽管现有多种药效团工具已投入使用，但深度学习在药效团引导的药物发现中的应用仍然较为少见。为此，他们提出了一种知识引导的扩散框架，用于动态3D配体-药效团匹配，命名为DiffPhore。该框架利用配体-药效团匹配的知识来引导配体构象的生成，即为配体的每个原子计算药效团指纹，标记每个原子的潜在药效团类型及其朝向，引导预测配体构象的平移、旋转和扭转角度。同时，采用校准采样方法，以减轻迭代构象搜索过程中的曝光偏差。DiffPhore能够实时生成配体构象，避免了预定义构象和刚性对齐的限制，能够搜索更广的配体构象空间。
基于锌离子依赖的谷氨酰胺环化酶（sQC/gQC）催化反应路径，推导出相应的药效团特征，并利用DiffPhore开展虚拟筛选，成功发现了不同结构的sQC/gQC小分子抑制剂。复合物晶体结构揭示小分子抑制剂（5和13）与sQC/gQC底物的结合模式相似，说明了DiffPhore方法的有效性。这项研究为药效团虚拟筛选提供了有力的工具，也为药效团引导的分子生成及其他相关任务奠定了基础。
上述研究由我院2023级博士生余俊霖、2022级硕士生周聪、2022级博士生宁香丽等共同完成。通讯作者为我院李国菠教授和计算机学院刘祥根副研究员。该研究得到了国家重点研发计划、国家优秀青年科学基金等项目的资助。
